Envejecimiento celular
La comprensión de los mecanismos precisos por los cuales ocurre el envejecimiento es uno de los grandes problemas aún no resueltos por la biología moderna. Esto es debido quizás a que se trata de un proceso extremadamente complejo que involucra distintos tipos de células e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Sin embargo, si se estudia en detalle qué es lo que ocurre en la célula durante los sucesivos ciclos de división, pueden encontrarse algunas pistas para comprender los elementos que contribuyen a este fenómeno.
Todas las células del cuerpo, a excepción de las gametas sexuales, se multiplican por división mitótica. En este proceso, cada célula duplica su material genético y lo distribuye en las dos células hijas, que son, al menos en teoría, genéticamente idénticas a la célula madre. Sin embargo, si cultivamos células in vitro, el número de veces que pueden multiplicarse es limitado y no supera las 40 a 60 divisiones. Lo que ocurre es que en determinado momento las células dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, en el cual no pueden volver a multiplicarse y que inevitablemente las lleva a la muerte. Este hecho marca la existencia de importantes diferencias entre las sucesivas generaciones celulares. Ahora bien, ¿qué es lo que determina cuándo la célula entra en estado de senescencia?
El reloj mitótico: Los estudios que se han realizado muestran que el momento en el cual la célula ingresa al estado de senescencia no depende de un tiempo cronológico o metabólico sino del número de divisiones celulares que han tenido lugar. Además, se observó que si se realizan los cultivos a partir de células provenientes de donantes de edad avanzada (cuyas células se han dividido un gran número de veces), o de personas con síndrome de envejecimiento prematuro, la capacidad proliferativa está marcadamente reducida. Cuando se estudiaron más precisamente algunos de los elementos que cambian de generación en generación en estas líneas celulares se observó que un parámetro crítico para que la célula entre en estado de senescencia es la longitud de los telómeros, veamos de que se trata esto.
Los telómeros: Los telómeros son las regiones de los extremos de los cromosomas y están compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningún gen en particular. Una de sus funciones esenciales es la de proteger al resto del cromosoma de la degradación y de la unión de los extremos del ADN entre sí por enzimas reparadoras. Si bien la célula duplica su ADN previamente a la división no es capaz de copiar la totalidad de la secuencia del telómero y, como resultado, el telómero se hace más corto en cada replicación, perdiéndose alrededor de 50 a 200 nucleótidos en cada ciclo de división celular.
El desgaste del telómero con la sucesión de ciclos celulares, impide su función protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, aparecen errores en la segregación durante la mitosis, anomalías genéticas y diversos tipos de mutaciones. Las células que presentan estos defectos, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables, activándose los procesos de muerte celular programada.
La telomerasa: Sin embargo, en el caso de las células germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir, existe una enzima específica, la telomerasa, que es capaz de restaurar la secuencia del telómero. De hecho, cuando se modifican genéticamente células que no sintetizan la telomerasa para que lo hagan, estas células se dividen un 50 % más que las células que no expresan esta enzima. Esto apoya fuertemente la teoría de que es la longitud de los telómeros el determinante para ingresar en el estado de senescencia. Otra evidencia que refuerza esta teoría es que pacientes aquejados de síndrome de envejecimiento prematuro presentan un acortamiento significativo de los telómeros. Y por el contrario, las células tumorales, que tienen la capacidad de crecer indefinidamente, expresan la telomerasa y sus telómeros no se acortan progresivamente. Este último dato hace de esta enzima un blanco más que interesante para la detección y control de tumores en crecimiento.
Otra de las áreas sobre las cuales este reloj biológico tiene una importante incidencia es la clonación. Uno de los grandes hitos en el avance de las técnicas de clonación ha sido el nacimiento de Dolly, que fue el primer mamífero clonado a partir de una célula diferenciada extraída de un individuo adulto. Todo el ADN de las células de Dolly provino del de una de las células de la glándula mamaria de su madre. Ahora bien, al partir de una célula ya desarrollada, la longitud de sus telómeros ha de ser menor a la inicial de una célula embrionaria y de hecho se observó en Dolly un acortamiento prematuro de sus telómeros. Cabe preguntarse ahora cuál era la edad de Dolly: ¿el tiempo transcurrido desde su nacimiento o la determinada por la longitud de sus telómeros?
Si bien es aún desconocido el mecanismo por el que la célula detecta el acortamiento de los telómeros y el sistema de señales que las lleva a la muerte, no cabe duda que estos resultados van a incidir directa e indirectamente en el desarrollo de la investigación aplicada, la industria farmacéutica y la medicina.
Envejecimiento celular
En el nivel celular, son varios los procesos implicados en elenvejecimiento y el desarrollo de algunas enfermedades relacionadas con la edad.
La palabra clave a este nivel es apoptosis, creada en 1972, y que significa el proceso de muerte no traumática y no inflamatoria de las células –es decir, lo opuesto a la división celular o mitosis- que regula la proliferación de células y mantiene así el equilibrio.
Genes específicos promueven (Bax) o se oponen (Bcl-2) a la muerte celular actuando sobre un componente en particular de las células, las mitocondrias. Los trastornos de la apoptosis están implicadas el desarrollo de ciertas enfermedades que son más frecuentes en las personas mayores como el cáncer y los desórdenes neurodegenerativos, como las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson.
Otra parte de las células, los telómeros, también están implicados en la regulación del envejecimiento celular. Los telómeros consisten en repeticiones en tándem de una corta secuencia de nucleótidos (los componentes del ADN), situados en los extremos de los cromosomas.
Su longitud limita el número total de generaciones que pueden alcanzar las células de un tejido u órgano (este problema también se denomina "fin de replicación). Es decir: las células del organismo están constantemente muriendo (apoptosis) y dividiéndose (mitosis) para dar lugar a nuevas generaciones de células jóvenes que reemplazan a las que murieron. La longitud de los telómeros determina hasta cuando tendrá lugar este proceso, y cuando dejarán de nacer nuevas generaciones de células.
Se ha especulado que el limitado potencial proliferativo de las células humanas, es el resultado de los acortamientos de los telómeros que ocurren durante la síntesis de DNA en cada división celular. Es decir: cada vez que la célula se divide, acorta el telómero y, por lo tanto, el tiempo de vida total del órgano o tejido. De alguna manera, el precio de sobrevivir hoy es morirse mañana !!
Este proceso es parcialmente retardado por la acción de una enzima, la telomerasa, que compensa la pérdida de algunos nucleótidos del DNA telomérico durante cada ciclo celular, esencialmente protegiendo y asegurándose que los cromosomas sean replicados por completo (es decir, que los cromosomas de las nuevas células sean exactamente iguales a las de las células que le dieron origen).
La longitud de los telómeros está, entonces, directamente relacionado con el número de generaciones celulares. En algunos estudios, incorporando el gen (procedimiento llamado transfección) que produce la telomerasa a células humanas se lograron más de 400 duplicaciones de población, concluyendo que la investigación de la renovación de los telómeros es relevante para saber más tanto sobre la génesis del cáncer como del envejecimiento.
En las células que envejecen también se presentan algunos daños bioquímicos, en especial por los famosos radicales libres originados en el metabolismo del oxígeno durante el ciclo celular (aunque aún no se sabe por qué los radicales libres no afectan a algunos tipos de células, como las germinativas presentes en los órganos sexuales).
Los cambios relacionados con el envejecimiento ocurren no sólo dentro sino también entre las células, por la alteraciones en la matriz intercelular, el intercambio intercelular de factores tróficos (que promueven el crecimiento), la liberación de sustancias que favorecen los procesos inflamatorios (llamadas mediadores de la citoquina), y el grado de proliferación de otros tipos de células asociadas a las que realizan el grueso de las funciones orgánicas (por ejemplo, las interacciones entre las neuronas y las células gliales, que son las que les proveen el “sostén” estructural: como si en una casa el hormigón de las paredes fuera cada vez más grueso, y fuera dejando cada vez menos espacio para la geLa telomerasa y la inmortalidad celular.
El envejecimiento celular se explica en parte por la acumulación progresiva de lesiones celulares y genéticas. Entre estas lesiones cobran especial importancia las que afectan a los sistemas de reparación del ADN y, últimamente, se ha significado la relevancia que presenta la degradación progresiva con la edad de los telómeros: extremos de los cromosomas caracterizados por presentar secuencias muy repetitivas no codificadoras (en el hombre es la secuencia TTAGGG la que se repite cientos de veces).
Con cada replicación del ADN se van acortando los cromosomas al perderse fragmentos de los telómeros (alrededor de 100 pb por extremo en cada división) hasta que, al parecer, llega a un grado en que las células pierden su capacidad de división. Se piensa que, de alguna manera, este acortamiento de los telómeros puede derivar en señales intracelulares que activen los genes de envejecimiento, convirtiéndose así en una “bomba de efecto retardado”.
Las células tumorales se caracterizan por su inmortalidad. Parte de ese éxito parece recaer en la telomerasa, una enzima específica de las células embrionarias y ciertas células que se dividen muy activamente (células de la piel, células germinales, células linfoides,...) que repara y estabiliza los telómeros, manteniendo su longitud, a pesar del alto número de divisiones que experimentan. Cuando el organismo ha quedado construido, la telomerasa, codificada por el cromosoma 5, deja de expresarse en las células. Sin embargo, las células cancerosas mantienen activa de modo continuo la telomerasa, pudiendo dividirse sin límite.
Actualmente se trabaja tanto en terapias anticancerosas basadas en inhibidores de la telomerasa, que convertirían en mortales a estas células frenando su proliferación, como en terapias antienvejecimiento o en enfermedades degenerativas, intentando que las células normales expresen la telomerasa. (Recientes experimentos introduciendo uno de los genes que codifican para la telomerasa –la transcriptasa inversa hTERT, que sintetiza ADN a partir de un ARN cebador hTR- en fibroblastos del prepucio o en células epiteliales de la retina han inmortalizado estas células pasando de un número de divisiones 85-90, en el primer caso, o de 55-57, en el segundo, a más de 400 divisiones, y aún siguen haciéndolo sin convertirse en tumorales.)
